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L’isolamento del paziente è da attuare solo se davvero necessario

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Le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sul management del COVID-19 pubblicate il 27 maggio 2020 (1) si allineano con un antecedente documento dei Centers for Disease Control and Prevention degli USA (CDC) d’inizio maggio (2) per quanto attiene al problema dell’isolamento dei pazienti affetti da COVID-19. Tali documenti apportano un cambiamento che potrebbe incidere significativamente sulle disposizioni finora adottate e vigenti nel nostro Paese. Il presupposto è che pazienti seppur già guariti dall’infezione possono rimanere positivi, anche per lungo tempo, all’esame virologico effettuato sul tampone delle alte vie respiratorie.

L’analisi del tampone si effettua tramite una metodica di biologia molecolare detta PCR (Polymerase Chain Reaction) che si basa sull’amplificazione dei frammenti del genoma (codice genetico) che si vuole ricercare (in questo caso nucleotidi dell’RNA del SARS-CoV-2, virus responsabile della COVID-19.

Nel campo delle malattie infettive è noto che questa tecnica può dare risultati ancora positivi in soggetti già guariti da varie infezioni, in quanto i frammenti di genoma microbico che vengono rilevati non appartengono necessariamente a microrganismi ancora vitali. Esempi rappresentativi di questo fenomeno sono, ad esempio, il Morbillo, in cui dopo la guarigione la PCR può risultare ancora positiva per molte settimane e la Tubercolosi in cui la positività può protrarsi addirittura per vari mesi.

Pertanto il primo concetto da acquisire è che una PCR positiva non è necessariamente sinonimo d’infezione attiva e trasmissibile.

Secondo l’OMS, trascorsi 10 giorni dalla comparsa dei sintomi ed almeno 3 giorni dalla loro scomparsa (per i CDC sono sufficienti 24 dalla loro scomparsa) (3), nonostante la positività al tampone, è alquanto improbabile che i pazienti affetti da COVID-19 siano contagiosi e, quindi, che possano trasmettere l’infezione. Questa diversa visione scaturisce da evidenze derivanti sia da studi virologici che epidemiologici. Gli studi virologici infatti hanno mostrato che, trascorso tale termine temporale, nel materiale biologico raccolto mediante tampone non alberga virus in grado di crescere in coltura. La mancata crescita in coltura può essere espressione sia dell’assenza di virus vitale che della presenza di risibili quantità virali, ma, in ogni caso, contrasta con uno stato di potenziale infettività. Coerentemente gli studi epidemiologici di contact tracing evidenziano l’assenza di casi secondari d’infezione trascorso tale periodo.

OMS e CDC adottano i nuovi criteri sulla scorta di un bilancio fra i rischi ed i benefici, rilevando che esiste un potenziale rischio minimo residuo che la trasmissione possa avvenire e pertanto considera che vi siano situazioni in cui anche un rischio minimo è inaccettabile.  Emblematica la condizione in cui l’individuo sia a stretto contatto con soggetti altamente vulnerabili all’infezione (esempio soggetti gravemente immunodepressi), situazione nella quale va ancora adottato un approccio basato sui test.

Il nostro Paese si è, però, ripetutamente confrontato con casi in cui i pazienti, clinicamente guariti, mantenevano a lungo la positività al tampone, con conseguente isolamento dai familiari, dall’ambito lavorativo e sociale protratto nel tempo, anche per molti mesi.

Si sono in particolare configurate due condizioni emblematiche fonte di problemi gestionali:

  1. Pazienti PCR SARS-CoV-2 positivi a lungo termine con lunga durata dell’isolamento
  2. Pazienti con tamponi SARS-CoV-2 risultati nuovamente positivi, dopo una prima guarigione virologica.

In base a disposizioni regionali come quelle vigenti in Emilia-Romagna, tutti i soggetti che necessitano di ricovero presso strutture ospedaliere sono cautelativamente sottoposti di routine a tampone per SARS-CoV-2 sia al momento del ricovero, sia in fase di dimissione. Pertanto, essendo il tampone effettuato a prescindere da una motivazione clinica, ne consegue che anche soggetti con pregressa malattia COVID-19 guarita devono essere riesaminati. 

Tuttavia, nella recente letteratura scientifica sono riportate numerose segnalazioni di pazienti con prolungata positività per l’RNA virale su tamponi naso-faringei (4) e/o di nuova positività successivamente alla guarigione virologica (circa nel 20% dei casi) (5).

Dal punto di vista normativo il riscontro di positività per RNA virale su tampone, determina l’isolamento del paziente. Sul territorio questo si traduce in una nuova quarantena per il soggetto ed i suoi contatti familiari, mentre in ambito ospedaliero si creano inevitabili problemi di collocamento del paziente nei reparti, sia per quanto attiene alla degenza ordinaria, sia all’intensiva, nonché controlli su tutti i contatti a rischio avvenuti in regime di degenza. Analoghi problemi si verificano quando il setting è una struttura residenziale o semiresidenziale.

Nell’ambito di tali strutture si è appurato il verificarsi di tali situazioni, derivanti dalla effettuazione di tamponi di routine eseguiti prima dell’ingresso nelle strutture per anziani, di tamponamenti di massa nel caso siano presenti cluster, di screening preoperatori e di screening routinari propedeutici all’ingresso in reparti ove siano degenti pazienti immunodepressi.

Diversi studi hanno però evidenziato che la carica virale nei campioni delle alte vie respiratorie declina progressivamente con la risoluzione della sintomatologia (6, 7) e che l’identificazione dell’RNA virale mediante metodiche molecolari su tampone non necessariamente implica la presenza di virus infettante.

In particolare, è stato possibile isolare virus infettante solo fino a 8 giorni dall’esordio dei sintomi in pazienti con infezione non severa e fino a un massimo di 20 giorni (tempo mediano: 8 giorni) dall’esordio della malattia in pazienti con infezione severa (8-12). Sulla base di questi dati i Centers for Disease Control (CDC) statunitense e l’OMS, nelle loro linee guida per la gestione della durata dell’isolamento dei pazienti COVID-19 sia sul territorio, sia in ambito ospedaliero, ritengono che la probabilità di avere virus infettante si approssima a zero dopo dieci giorni dall’esordio dei sintomi (strategia basata sui sintomi).

Per quanto attiene invece ai pazienti risultati nuovamente positivi, dopo constatazione di avvenuta guarigione virologica (2 tamponi consecutivi negativi), bisogna precisare che la Corea era stato il primo paese a segnalare questi casi lanciando un alert a livello mondiale sulla possibilità che si potessero verificare delle reinfezioni da SARS-CoV-2 in soggetti guariti. Per questa ragione il KCDC (Korean Centers for Disease Control and Prevention) decise a metà maggio di trattare con misure d’isolamento tali pazienti, come se si trattasse di nuove infezioni, ma anche di analizzare questi casi sia dal punto di vista virologico che epidemiologico. Dopo avere compreso che non si trattava di nuove infezioni, che questi pazienti non albergavano virus infettante e non avevano trasmesso a nessun loro contatto l’infezione, il 18 maggio decisero di sospendere il protocollo e le misure contumaciali su questi pazienti (battezzati come ri-positivi).

In luglio è stato pubblicato uno studio cinese sulla stessa tipologia di pazienti che ha confermato che i ri-positivi non sono affetti da infezione attiva, rappresentano circa il 14% dei casi guariti, possiedono anticorpi protettivi contro il virus e non appaiono soggetti a rischio di trasmettere l’infezione perlomeno tramite le secrezioni respiratorie. Gli autori suggeriscono che le strategie basate sul ri-testaggio mediante tampone di questi soggetti dovrebbero essere ridiscusse (12).

Pertanto ritengo vi siano sufficienti evidenze per non richiedere più tamponiper SARS-CoV-2 nei pazienti con pregresso COVID-19 accertato e successivamente virologicamente guarito, perché l’identificazione di un’eventuale (ri)positività diventerebbe destabilizzante per il paziente, per i sanitari che lo avranno successivamente in gestione, per l’igiene pubblica e la medicina del lavoro che devono indicare i tempi d’isolamento e i successivi ulteriori controlli al termine dello stesso, nonché per i laboratori di Microbiologia.

Ancora, appare perlomeno discutibile mantenere in isolamento oltre le 2 settimane un paziente COVID-19 diventato asintomatico. Ad oggi, i pazienti rimasti in isolamento per oltre 2 mesi (fino ad oltre 90 giorni) sono moltissimi. Tali prolungate quarantene hanno importanti ripercussioni di carattere psicologico, sociale ed economico oltre a sovraccaricare l’operato dei servizi di sanità pubblica ed i laboratori.

In definitiva, ritengo ragionevole non effettuare reiteratamente quanto inutilmente tamponi nelle persone guarite virologicamente e di contenere comunque la durata dell’isolamento applicando i criteri suggeriti dall’OMS e dal CDC. La stagione autunnale-invernale si sta avvicinando, il nostro sistema sanitario verrà messo a dura prova e razionalizzare risorse ed interventi appare prioritario.

Bibliografia:

1) Clinical management of COVID-19- interim guidance, 27 May 2020, WHO reference number: WHO/2019-nCoV/clinical/2020.5

2) Symptom based strategy to discontinue isolation for person with covid-19. CDC Decision memo Updated May 3, 2020

3) Duration of Isolation and Precautions for Adults with COVID-19. CDC Updated July 17, 2020

4) The duration of viral shedding of discharged patients with severeCOVID-19, Zhou B. et al, Clin Infect Dis  2020 Apr 17;ciaa451. doi: 10.1093/cid/ciaa451.

5) The Issue of Recurrently Positive Patients Who Recovered From COVID-19 According to the Current Discharge Criteria: Investigation of Patients From Multiple Medical Institutions in Wuhan, China. Zou Y et al., J Infect Dis. 2020 Jun 3;jiaa301.  doi: 10.1093/infdis/jiaa301.  

6) SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. Zou L, et al. N Engl J Med 2020;382:1177-9

7) Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2

in Singapore. Young BE, et al.  JAMA. 2020 Mar 3;323(15):1488–94.

8) To Interpret the SARS-CoV-2 Test, Consider the Cycle Threshold Value TomMR,  Mina MJ, Clin Infect Dis. 2020 May 21;ciaa619. doi: 10.1093/cid/ciaa619.

9) Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Wölfel R. et al Nature volume 581, pages 465–469(2020)

10) Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples.  Bullard J, et al. Clin Infect Dis. 2020. PMID: 32442256

11) Temporal Dynamics in Viral Shedding and Transmissibility of COVID-19. He X et al, Nat Med. 2020 May;26(5):672-675.  doi: 10.1038/s41591-020-0869-5. Epub 2020 Apr 15.

12) Shedding of infectious virus in hospitalized patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19): duration and key determinants.  van Kampen J.J.A et al. MedRxiv   doi: 10.1101/2020.06.08.20125310

13) Finding from investigation and analysis of re-positive cases. KCDC (Korean Centers for Disease Control and Prevention) 19 may 2020

Clinical, immunological and virological characterization of COVID-19 patients that test re-positive for SARS-CoV-2 by RT-PCR, Lu J. et Al. EBioMedicine 59 (2020) 102960  doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102960

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